Dans un monde où l’alchimie est élevée au rang de science, Edward Elric et son petit frère Alphonse, voient très jeunes leur père partir sans laisser de trace. Après avoir subi un entraînement intensif d’alchimie, ils reviennent à leur village natal et tentent de ressusciter leur mère, récemment décédée d’une maladie, à l’aide d’une transmutation humaine, le tabou de l’alchimie. Ils échouent et en subissent les conséquences, car l’alchimie, comme toute science, obéit à des lois inéluctables. Ainsi, on ne peut obtenir quelque chose grâce à l’alchimie qu’en cédant autre chose de valeur égale, c’est la loi de l’échange équivalent (ou principe de l’équivalence dans d’autres traductions, qui pourrait s’apparenter à la loi de conservation des éléments de notre chimie). Alphonse perd son corps tout entier dans la manipulation et son frère Edward, sa jambe gauche. Edward réussit néanmoins à sauver Alphonse en liant son âme à une armure et en concédant son bras droit dans l’opération.

Dès lors, les deux frères n’ont de cesse que de retrouver l’intégralité de leurs corps. Pour cela Edward se laisse enrôler dans l’armée pour avoir accès à des grandes possibilités de recherche. Sur sa route, il croisera des homonculus, des êtres non-humains.